Özgün metil jasmonat mimetiklerinin hücre canlılığı üzerine etkinliklerinin insan akciğer ve yumurtalık kanser hatlarında incelenmesi

Abstract

Kanser dünyada olduğu gibi ülkemizde de yaygın hastalıkların başında gelmektedir. Warburg hipotezine göre, kanser hücrelerinin enerji tüketimi normal hücrelerden farklıdır. Kanser hücreleri normal hücrelerden farklı olarak oksijen varlığında dahi glikoliz yolu üzerinden enerji üretmeyi tercih etmektedir. Glikolizdeki ilk adım, glikozun glikoz-6-fosfata fosforilasyonudur. Bu reaksiyon, tümör hücrelerinde aşırı eksprese edildiği bilinen Hekzokinaz-2 enzimi (HK-2) tarafından katalize edilir. Kanser hücrelerinin beslenmesi, HK-2 enziminin inhibe edilmesiyle engellenebilir. Literatürde, Metil Jasmonat (MeJA), mitokondriyal membran üzerinde VDAC ve HK-2 etkileşimini ortadan kaldırdığı için bir HK-2 inhibitörü olarak bilinir. Bu çalışmada HK-2 enzimi ve özgün MeJA mimetikleri arasındaki etkileşim esas alınarak farklı kanser hücrelerinde hücre canlılığı analizleri yapılmıştır. Araştırılan iki farklı kanser hücresi hattında elde edilen verilere dayanarak, sentezlenen özgün MeJA mimetiklerinin orijinal molekülden daha güçlü olduğu gösterilmiştir. Ayrıca özgün MeJA mimetiklerinin kanser tedavilerinde kullanılan Oleuropein, Cisplatin, Docetaxel ve 5-florourasil maddeleriyle kombine uygulandığında bu maddelerin tek başlarına belirlenen IC50 değerlerinin altında etki gösterdiği tespit edilmiştir. HK-2 inhibisyonu üzerinden hücre ölümünün indüklenmesine dair sonuçlar, immün blotlama tekniği ile c-PARP protein miktarının arttığı gösterilerek desteklenmiştir. İmmünopresipitasyon yöntemi ile özgün MeJA mimetiklerinin HK-2 ile VDAC etkileşimini kestiği tespit edilmiştir. Bu çalışmada uygun modifikasyonlarla sentezlenen özgün MeJA mimetikleri ile kanser hücrelerinde hücre ölüm mekanizmalarını aktifleştirerek kanser tedavisinde enerji metabolizması hedefli yeni bir yola dair veriler ortaya konmuştur.

Cancer is one of the most common diseases in our country as well as in the world. According to the Warburg hypothesis, energy consumption of cancer cells is different from normal cells. Unlike normal cells, cancer cells produce energy through glycolysis even in the presence of oxygen. The first step in glycolysis is the phosphorylation of glucose to glucose-6-phosphate. This reaction is catalyzed by the Hexokinase-2 (HK-2) enzyme, which is known to be overexpressed in tumor cells. The nutrition of cancer cells can be inhibited by inhibiting the HK-2 enzyme. In the literature, Methyl Jasmonate (MeJA) is known as an HK-2 inhibitor as it eliminates the interaction of VDAC and HK-2 on the mitochondrial membrane. In this study, cell viability analyzes were performed in different cancer cells based on the interaction between HK-2 enzyme and novel MeJA mimetics. Based on the data obtained from two different cancer cell lines investigated, it has been shown that the novel MeJA mimetics are stronger than MeJA itself. In addition, it has been determined that when novel MeJA mimetics are applied in combination with Oleuropein, Cisplatin, Docetaxel and 5-fluorouracil substances used in cancer treatments, these substances alone show an effect below the IC50 values determined. The results of inducing cell death through HK-2 inhibition were supported by the immunoblotting technique showing that the amount of c-PARP protein increased. By performing the immunoprecipitation method it has been determined that novel MeJA mimetics detach HK-2 from VDAC. In this study, data on a new pathway aimed at energy metabolism in cancer treatment by activating cell death mechanisms in cancer cells with novel MeJA mimetics synthesized with appropriate modifications is obtained.