Alzheimer hastalığında uykunun beyin lenfatik drenaj sistemi üzerindeki etkisinin plazma proteom profili ve nörotoksisite açısından araştırılması

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), yaşlı nüfus arasında oldukça sık görülen yaygın bilişsel ve işlevsel yeteneklerde azalma ile seyreden nörodejeneratif bir hastalıktır. AH patogenezinde rol oynayan pek çok faktör olmakla birlikte en belirgin nöropatolojik özellik protein toksisitesi olarak tanımlanmaktadır. AH'de çeşitli nedenler protein toksisitesini tetiklese de uyku sırasında aktive olduğu bilinen beyin drenaj sistemindeki fonksiyon kaybı son yıllarda dikkatleri üzerine çekmiştir. Bu tez kapsamında AH ve sağlıklı yaşlı yetişkinlerden uykuya bağlı olarak iki farklı zaman da (uyku öncesi/sonrası) alınmış olunan periferal kan plazmasının primer hipokampal hücre ortamına eklenmesinden sonra ortaya çıkan nörotoksik etkisi ve LC-MS/MS analizi sonucunda elde edilen proteom profili biyoinformatik araçlarla gruplar arasında karşılaştırılmıştır. Çalışmada özetle sağlıklı yaşlılardan uyku sonrası alınmış plazmanın, uyku öncesi alınmış olan plazmaya göre in vitro hipokampal nöron kültüründe artan hücre ölümü ile kanıtlanan daha toksik etkiye sahip olduğu izlenmiştir. Bu sonuçla uyumlu olarak proteom profili açısından sağlıklı yaşlılarda uyku sonrası plazmasında uyku öncesine göre immün yanıt ile ilişkilendirilen trombosit degranülasyonu ve mikroglia patojen fagositoz yolaklarının zenginleştiği görülmüştür. Öte yandan AH'de ise hastalığa özgül iz olarak kabul edilebilecek kompleman koagülasyon kaskad aktivasyonu ile ilgili sürecin uyku sonrasında zenginleştiği görülmüştür. Sonuçlarımız, uykuya bağlı protein yolak zenginleşmesinin dolaylı olarak her iki grup için beyin drenaj sisteminin işlevini yansıttığını ve buna bağlı olarak beyin klirens işlevi hakkında fikir verdiğini göstermektedir.

Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease among the elderly population which shows a decrease in cognitive and functional abilities in the patients. Although many factors play a role in the pathogenesis of AD, the most prominent neuropathological feature can be defined as protein toxicity. Although various reasons induce protein toxicity in AD, the loss of function in the brain drainage system, which is known to be active during sleep, has attracted attention over the last decades. In this thesis, the neurotoxic effect of peripheral blood plasma in AD and healthy elderly adults were measured at two different time points (before and after sleep) by adding them to the primary hippocampal cell environment and the proteome profile was analyzed with LC-MS/MS. In summary, my results showed that plasma taken from healthy elderly adults after sleep had a more toxic effect on in vitro hippocampal neuron culture compared to plasma taken before sleep evidenced by increased cell death. Consistent with this result, proteome profile of platelet degranulation and microglia pathogen phagocytosis pathways, which are associated with immune response, were found to be enriched in after sleep plasma in healthy elderly subjects compared to before sleep plasma. On the other hand, it has been observed that the process of complement coagulation cascade activation, which can be considered a disease-specific trace, is enriched after sleep plasma in AD. My result implicates the enrichment of the protein pathways that change due to sleep and indirectly reflects the function of the brain drainage system for both groups, suggesting an important role in the brain clearance.