A different view on the platelet aggregation inhibitor clopidogrel - a well-suitable anti-oedema agent in a preclinical model of brain injury?

Abstract

Aim: The neuroprotective effects of clopidogrel have already been shown in various experimental models. Taking into account the fact that clopidogrel is well tolerated and approved for use in various clinical settings, it can be an attractive candidate for further clinical investigations, especially when the anti-oedema effect appears to be a reasonable adjuvant strategy, such as in brain injury (BI). Here we aimed to examine the neuroprotective role of clopidogrel in BI. Methods: To investigate the effects of clopidogrel, we induced BI in mice using a cold trauma model and evaluated the underlying cell survival/death mechanisms via cresyl violet, TUNEL staining and western blot analysis. Results: Clopidogrel at a dose of 3 mg/kg led to a significant reduction in brain swelling. Similar decreases were observed with 10 mg/kg and 30 mg/kg of clopidogrel. We also have shown that clopidogrel blocks the prominent inflammatory injury pathways and exerts a significant anti-apoptotic effect (3 and 30 mg/kg), which has boon associated with increased neuronal cell survival pathways. Clopidogrel (3, 10 and 30 mg/kg) dose-dependently altered the JNK, p-38, AKT, ERK and p53 levels. Conclusion: Our findings demonstrate that clopidogrel can be a novel candidate for the reduction of post-traumatic BI and oedema. We propose that it can be applied mainly in the acute phases of cerebral ischaemia, which is characterized by haemorrhagic transformation and brain oedema.

Cíl: Neuroprotektivní účinky klopidogrelu již byly prokázány na různých experimentálních modelech. Vzhledem k tomu, že klopidogrel je dobře tolerován a schválen k používání v různých klinických podmínkách, může být atraktivním kandidátem pro další klinická zkoumání, zejména v situaci, kdy se antiedematický účinek jeví jako vhodná adjuvantní strategie, například při poranění mozku. Naším záměrem bylo prozkoumat neuroprotektivní roli klopidogrelu při poranění mozku. Metody: Pro zkoumání účinků klopidogrelu jsme navodili poranění mozku s použitím modelu chladového traumatu u myší a zkoumali jsme základní mechanizmus přežití/odumírání buněk s použitím kresolové violeti, barvení TUNEL a analýzy western blot. Výsledky: Klopidogrel v dávce 3 mg/kg vedl k signifi kantnímu snížení otoku mozku. Podobný pokles byl pozorován při dávce klopidogrelu 10 mg/kg a 30 mg/kg. Rovněž jsme prokázali, že klopidogrel blokoval prominentní cesty poškození zánětem a vykazoval silný antiaptotický účinek (3 a 30 mg/kg), který byl spojen se zvýšenou možností přežití neuronových buněk. Klopidogrel (3, 10 a 30 mg/kg) měnil dávkově dependentním způsobem hladiny JNK, p-38, AKT, ERK a p53. Závěr: Naše nálezy prokazují, že klopidogrel může být novým kandidátem pro zmírnění posttraumatického poranění mozku a edému. Domníváme se, že může být aplikován hlavně v akutních fázích cerebrální ischemie, která je charakterizována hemoragickou transformací a edémem mozku.